MONOKLONAL ANTİKORLAR
Tümör hücrelerinde bulunan çeşitli hedef moleküllere yönelik geliştirilmiş olan monoklonal antikorlar son yıllarda kanser tedavisinin en etkin araçları arasına girmiştir. Yüksek düzeyde spesifite ve nisbeten olumlu toksisite profilleri bu ajanların standart tedaviler içinde yer almalarını sağlamıştır.
Monoklonal antikorların etki mekanizmaları
Monoklonal antikorlar kanser hücreleri yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aktivasyon ya da inhibisyona neden olabilir; örneğin, anti-CD 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGF reseptörü bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden olur.
Monoklonal antikorun antijen bağlayan bölümünün diğer ucunda Fc bölgesi yer alır. Çeşitli mononükleer hücreler ve lökositler taşıdıkları Fc reseptörleri aracılığıyla antikor ile kaplanmış tümör hücrelerini fagosite ederek ya da öldürücü granüllerini boşaltarak imha ederler. IgG yapısında monokonal antikorlar klasik kompleman kaskadını da aktive ederek inflamasyon yanıtı oluşturabilirler.Sitokinler kemotaktik, opsonizasyon ve vasküler geçirgenliği arttırarak monoklonal antikorların tümöre geçişini kolaylaştırır.
Monoklonal antikorların öldürücü etkilerini 4 ana başlık altında ele alabiliriz:
–Monoklonal antikor antijene bağlandığında kompleman komponentlerini aktive eder.Bu da kanser hücrelerinin opsonizasyonuna neden olur.Kompleman reseptörlerini açığa çıkaran
fagositik hücreler tümör hücrelerini direkt lizise uğratır.
–Antikor bağımlı selüler sitotoksisite veya sitokinlerin salınımı
–Monoklonal antikorlar inhibitör Fc reseptörlerine bağlanırlar hedef hücre aktivasyonunu baskılarlar
–Monoklonal antikorlar direkt olarak büyüme faktörü reseptörlerine bağlanırlar ve bu şekilde kanser hücrelerinin ölümüne neden olurlar.
Monoklonal antikorların klinik kullanımı
I.Rituximab (MabThera):
Rituximab CD20 proteinine karşı oluşturulmuş şimerik bir monoklonal antikordur. CD20 proteini B lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir moleküldür. CD20 preB lenfositten B lenfosite kadarki hücrelerde bulunurken B lenfositlerden oluşan plazma hücrelerinin yüzeyinde bulunmaz. CD20 salınmaz, değiştirilmez ve hücre içine alınmaz. CD20’in kesin fonksiyonu bilinmemekle birlikte hücre içine kalsiyum salınımından sorumlu olduğu ve kalsiyum konsantrasyonunun devamlılığından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu şekilde de B lenfositlerin aktivasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. CD20 molekülü B lenfositlerden kaynaklanan Kronik lenfoit lösemi ve lenfomalarda kanser hücreleri tarafından açığa çıkarılır. Rituximab kanser hücrelerinin yüzeyini antikorlarla kaplar. Bu şekilde antikorla kaplı hücreler NK hücrelerini aktifler. NK hücreleri antikor bağımlı yıkıma uğratırlar. Bu yıkım antikor bağımlı selüler sitotoksiteye bağlı olarak gelişir. Ayrıca rituximab kanser hücrelerinde bir takım değişikliklere neden olarak programlı hücre ölümüne neden olurlar ki bu apoptozis olarak da adlandırılır. Ayrıca rituximab kanser hücrelerinin kemoterapiye duyarlılığını da arttırır.
Rituximab B hücreli lenfomalarda CHOP tedavisine ilaveten verilebildiği gibi bazı otoimmun hastalıklarda da (RA, SLE, sjögren, otoimmun hemolitik anemi ve İTP) endikasyon almıştır. Son yıllarda renal transplant rejeksiyonlarında da çalışmalar sürmektedir.
Rituximab’ın yan etkileri:
– Ağır infüzyon reaksiyonu
– Kardiak arrest
– Tümör lizis sendromu
– İnfeksiyonlar: Hepatit B reaktivasyonu, diğer viral aktivasyonlar, Prograsif multıfokal lokoensefalopati
– Pulmoner toksisite
– SLE’li hastalarda ölüme neden olduğu bildirilmiştir
– Latent JC virüsü serebral aktivasyonu
Ayrıca yeni CD20 monoklonal antikorları da mevcuttur. Bunlardan ocrelizumab %90 humanize, ofatuzumab ise tümüyle humanize CD20 monoklonal antikorudur.
II.Alemtuzumab (Campath – 1H):
CD52 matur lenfositlerin yüzeyinde bulunan proteindir. Kök hücre yüzüeyinde bulunmamaktadır. Alemtuzumab anti-CD 52 etkinlikte bir monoklonal antikor olup nüks etmiş KLL hastasını içeren bir çalışmada % 33 oranında etkinlik göstermiş ve bu indikasyon ile klinik kullanıma girmiştir. Ayrıca T hücreli lenfoma için de endikasyon almıştır. Bunların yanı sıra KİT ve böbrek transplantasyonlarında da protokollere dahil edilebilmektedir. Alemtuzumab maliğnensiler dışında otoimmun hastalıklardan multıpl sklerozda da kullanılabildiği bildirilmektedir.Hipotansiyon, ateş, bronkospazm, döküntüler, ARDS, kardiak arrest ve aritmilere neden olabilmektedir. Kardiak etkileri ölümcül olabildiği bildirilmektedir.
III.Trastuzumab (Herceptin):
Trastuzumab, humanize monoklonal antikor olup, HER2/neu (erbB2) reseptörü üzerinde aktive olmaktadır. Asıl kullanım alanı HER2/neu reseptörü pozitif olan meme kanserli olgulardır. HER2/neu reseptörü %20-30 oranında erken meme kanseri olgularında pozitif bulunmaktadır.
Trastuzumab’ın etkinliğinin ortaya çıkması ile ilgili çeşitli mekanizmalar öne sürülmektedir:
– HER2/neu reseptör blokajı
– Anjiogenezin inhibisyonu
– HER2 reseptör down regülasyonu
Meme kanseri hastalarının yaklaşık % 30’unda aşırı ekspresyonu gözlenen her-2/neu yüzey reseptörüne karşı geliştirilmiş trastuzumab reseptöre bağlandıktan sonra antikora (ADCC) veya komplemana bağlı (CDC) sitotoksisite etkisinin yanısıra, her- 2 dimerizasyonunun engellenmesi, reseptör düzeyinin azalması, p27 proteini indüklenmesi ve yeni neoplastik damar oluşumunun engellenmesi gibi çeşitli mekanizmalarla antitümör etki göstermektedir.
Trastuzumab, her-2/neu aşırı ekspresyonu olan hastalarda erken evre meme kanserinin tedavisinde adjuvant amaçlı olarak da denenmektedir.
Trastuzumab’ın yan etkileri arasında kardiak toksisite en önemlisidir. Özellikle antrasiklin kullananlarda bu toksisite oranı çok daha belirgindir. %2-7 oranında kardiak toksisite bildirilmiştir. Buna bağlı olarak trastuzumab tedavisi sırasında MUGA scan veya ekokardiografi ile takip önerilmektedir.
Trastuzumab’ın diğer ilaçlarla etkileşimi:
İlaç etkileşim
Sisplatin sinerjistik
Dosetaksel sinerjistik
Vinorelbin Sinerjistik
Etoposit Sinerjistik
Tiyotepa Sinerjistik
İonizan radyasyon Sinerjistik
Doksurobisin Aditif
Vinblastin Aditif
Paklitaksel Aditif
Metotreksat Aditif
5-Floro-urasil Antagonistik
Paklitaksel ile trastuzumab’ın etkileşimi ilgi çekicidir. HER2 geni paklitakselin apoptozis yapıcı etkisini p21 isimli proteini aktive ederek inhibe eder. Bu durumda trastuzumab verilen hastalarda HER2 geni down regülasyonla azalınca paklitaksele bağlı apoptozis gelişimi tekrar sağlanmaktadır.
Antrasiklinlerle yapılan kombinasyonlarında(Antrasiklin/siklofosfamid + trastuzumab) kardiotoksisite %16 iken paklitakselle yapılan kombinasyonlarında bu oran %2 bulunmuştur. Bu nedenle antrasiklin içermeyen kombinasyonların daha uygun olacağı önerilmektedir.
IV.Cetuximab (Erbitux):
EGFR aşırı ekspresyonu birçok solid tümör tipinde sık rastlanan ve bu tümörlere oldukça agresif bir fenotip kazandıran bir olaydır. Hücre yüzeyinde yer alan EGFR’ye yönelik monoklonal antikor cetuximab baş-boyun ve kolon kanserlerinde denenmiş ve metastatik kolon kanserlerinin tedavisinde irinotecan direncini gidererek ilaca duyarlılığı yeniden tesis etmesi nedeniyle bu olgularda kullanımı onaylanmıştır.
V.Bevacizumab (Avastin):
Bevacizumab angiogenez inhibitörlerinden olup, tümör hücrelerinde yeni damar oluşumunu engeller. Bu monoklonal antikor başlangıçta VEGF’ye bağlanır. VEGF tümör hücrelerinden yeni damar oluşumunu uyarmak için salınır. Becavizumab VEGF’ye bağlanınca kan damarlarındaki endotel yüzeyinde bulunan VEGF reseptörüne bağlanmasını engeller. VEGF reseptörlerinin aktivasyonu endotel hücrelerinin büyümesi ve tümör için besleyici yeni kan damalarının oluşumuna neden olur. Bu büyüme ve yeni damar oluşumunun engellenmesi, metaztazı engeller ve tümör hücrelerinin sitotoksik ilaçlara duyarlılığını arttırır.
Tümör neoangiogenezisinde çok önemli bir rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)’e karşı geliştirilen bir monoklonal antikor olan bevacizumab birçok tümör tipinde çalışmaları süren bir ajandır. Metastatik kolon kanseri olgularında yine kemoterapiye ek olarak kullanıldığında sağkalım avantajı sağladığının gösterilmesi bu amaçlı kullanımına olanak sağlamıştır. Radyoizotop ile konjuge edilmiş monoklonal antikorlar: Hodgkin-dışı lenfoma olgularında radyoaktif emisyon yayan radyoizotoplarla konjuge edilmiş anti-CD 20 monoklonal antikorlar ibritumomab (Zevalin) ve tositumomab (Bexxar) da özellikle rituximab direnci gösteren veya rituximab sonrası yineleyen düşük grade’li lenfomaların tedavisinde onaylanmıştır.
Dr. Mehmet Sait BUĞDACI
www.mehmetsaitbugdaci.com
Bu yazı 74908 defa okundu.
Yazarın diğer yazıları :